祝賀中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所取得科研新成果

　　圖1 小分子硫醇參與的林可酰胺類抗生素生物合成途徑

繼2015年在《自然》上報道了兩個小分子硫醇參與的林可霉素生物合成機(jī)制后，近期，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所劉文團(tuán)隊通過進(jìn)一步研究闡明了林可酰胺類抗生素的后期關(guān)鍵生物合成途徑（J. Am. Chem. Soc., 2016，138, 6348-6351）。

　　林可酰胺類抗生素（lincosamides）是一類研究上重要的抗生素家族，其代表成員林可霉素（lincomycin）長期被用于治療革蘭氏陽性菌引起的感染。在前期研究中，劉文團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)林可霉素的生物合成是在兩個小分子硫醇（ergothionein, EGT和mycothiol, MSH）的相互配合且有序地指導(dǎo)下完成的（Nature, 2015, 518, 115-119）。這一發(fā)現(xiàn)不僅代表了EGT參與生化反應(yīng)的*范例，而且提供了一種MSH依賴的硫元素引入的新模式（圖1）。更重要的是，這一發(fā)現(xiàn)代表了洞悉小分子硫醇在生物體系中的內(nèi)在功能方面所邁出的重要一步。因此，團(tuán)隊受邀于BioEssays雜志對小分子硫醇的功能進(jìn)行相關(guān)綜述和展望（Bioessays,2015, 37, 1262-7）。

　　天然來源的林可酰胺類抗生素都是由鏈霉菌產(chǎn)生，主要包括林可霉素（lincomycin）及其結(jié)構(gòu)類似物天青菌素（celesticetin）。但明顯不同的是，zui終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)中卻存在兩種不同的硫修飾基團(tuán)：在林可霉素中是硫甲基，而在天青菌素中是巰基乙醇的兩碳單元（圖1）。圍繞林可酰胺類抗生素中不同硫修飾的形成機(jī)制，劉文團(tuán)隊展開了一系列詳盡的體內(nèi)（in vivo）及體外(in vitro)研究。他們發(fā)現(xiàn)：在天青菌素的后期生物合成途徑中，MSH來源的半胱氨酸結(jié)合物，在CcbF蛋白催化下發(fā)生特殊的氧化性脫羧反應(yīng)生成醛式產(chǎn)物，隨后在O-甲基化酶Ccb4及還原酶Ccb5作用下生成zui終的含兩碳單元的desalicetin；而在林可霉素的后期生物合成途徑中，也存在類似的半胱氨酸結(jié)合物中間體，其在LmbF蛋白催化下發(fā)生β裂解反應(yīng)生成自由的巰基中間產(chǎn)物，隨后在LmbG催化下發(fā)生硫甲基化生成終產(chǎn)物林可霉素。這一對序列上高度同源但活性截然不同的PLP酶（CcbF和LmbF）決定了不同的半胱氨酸基團(tuán)剪切方式，再在不同的后修飾酶的協(xié)同作用下，zui終生成了林可霉素和天青菌素中不同的硫修飾結(jié)構(gòu)（圖2）。在*闡明兩種后期生物合成途徑后，他們采用體外組合生物合成的方式，對這兩種途徑中共同的半胱氨酸中間體分別進(jìn)行不同的硫處理及后修飾，成功得到了一系列雜合的林可酰胺類抗生素（包括天然來源的 Bu-2545）

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